Ciencia y Educación
(L-ISSN: 2790-8402 E-ISSN: 2707-3378)
Edición Especial
2025
Página 291
TERAPIAS GÉNICAS PARA TRATAR A PACIENTES CON ANEMIA DE CÉLULAS
FALCIFORMES. REVISIÓN DE LITERATURA
GENE THERAPIES TO TREAT PATIENTS WITH SICKLE CELL DISEASE.
LITERATURE REVIEW
Autores: ¹ Kevin Giovanni Lucero Flores y ² Estefanía Aracelly Reyes Rosero.
¹ORCID ID: https://orcid.org/0009-0003-9396-0800
²ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9931-5816
¹E-mail de contacto: kevin_g00@hotmail.com
²E-mail de contacto: ea.reyes@uta.edu.ec
Afiliación: ¹*
2
Universidad Técnica de Ambato (Ecuador).
Articulo recibido: 31 de Enero del 2025
Articulo revisado: 2 de Febrero del 2025
Articulo aprobado: 4 de Abril del 2025
¹ Estudiante de Medicina de la Universidad Técnica de Ambato, (Ecuador).
² Médico, egresada de la Universidad Central del Ecuador, (Ecuador), con 10 años de experiencia laboral. Magister en Medicina Familiar
y Comunitaria, egresada de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador, (Ecuador).
Resumen
La anemia de células falciformes es una
enfermedad genética monogénica que afecta
gravemente la calidad de vida debido a las
crisis vaso-oclusivas recurrentes, anemia
severa y complicaciones orgánicas. El objetivo
principal consiste revisar los mecanismos de
acción, resultados clínicos y perfiles de
seguridad de Casgevy y Lyfgenia, destacando
su impacto en el manejo de la anemia de células
falciformes. Se realizó una revisión de
literatura relevante y de estudios clínicos
recientes sobre terapias génicas aprobadas para
la anemia de células falciformes, enfocándose
en publicaciones indexadas entre 2016 y 2024.
Casgevy y Lyfgenia representan avances
revolucionarios en el tratamiento de la anemia
de células falciformes. Casgevy, basada en
CRISPR/Cas9, los estudios demostraron que
logró reducir un 93.5% las crisis vaso-
oclusivas en tan solo un año, eliminando en la
mayoría de los casos la necesidad de
transfusiones al aumentar los niveles de
hemoglobina fetal. Por otra parte, Lyfgenia,
utilizando vectores lentivirales, alcanzó una
resolución completa de las vaso-oclusivas en el
88% de los pacientes entre los 6 y 18 meses,
mejorando parámetros hematológicos. Ambas
terapias ofrecen enfoques curativos menos
invasivos, aunque requieren monitoreo a largo
plazo por riesgos como malignidades
hematológicas. Estos tratamientos marcan un
nuevo estándar en terapias génicas para
enfermedades monogénicas. Se concluyo que
ambas terapias destacan por su eficacia y
potencial curativo en paciente con anemia de
células falciformes, sin embargo, sus costos y
riesgos asociados requieren investigación
adicional para garantizar accesibilidad y
seguridad global.
Palabras clave: Anemia de células
falciformes, Terapia génica, Proteína 9
asociada a CRISPR, Vectores lentivirales,
Hemoglobina fetal.
Abstract
Sickle cell disease is a monogenic genetic
disease that severely affects quality of life due
to recurrent vaso-occlusive crises, severe
anaemia and organ complications. The main
objective is to review the mechanisms of
action, clinical outcomes and safety profiles of
Casgevy and Lyfgenia, highlighting their
impact on the management of sickle cell
disease. A review of relevant literature and
recent clinical studies on approved gene
therapies for sickle cell disease was conducted,
focusing on publications indexed between
2016 and 2024. Casgevy and Lyfgenia
represent revolutionary advances in the
treatment of sickle cell disease. Casgevy, based
on CRISPR/Cas9, has been shown in studies to
reduce vaso-occlusive crises by 93.5% in just
one year, in most cases eliminating the need for
transfusions by increasing fetal haemoglobin
levels. Lyfgenia, on the other hand, using
lentiviral vectors, achieved a complete
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resolution of vaso-occlusive crises in 88% of
patients between 6 and 18 months, improving
haematological parameters. Both therapies
offer less invasive curative approaches,
although they require long-term monitoring for
risks such as haematological malignancies.
These treatments set a new standard in gene
therapy for monogenic diseases. It was
concluded that both therapies stand out for their
efficacy and curative potential in patients with
sickle cell disease, however, their associated
costs and risks require further research to
ensure global accessibility and safety.
Keywords: Sickle cell anaemia, Gene
therapy, CRISPR-associated protein 9,
Lentiviral vectors, Foetal haemoglobin.
Sumário
A doença falciforme é uma doença genética
monogênica que afeta gravemente a qualidade
de vida devido a crises vaso-oclusivas
recorrentes, anemia grave e complicações
orgânicas. O principal objetivo é analisar os
mecanismos de ação, os resultados clínicos e os
perfis de segurança de Casgevy e Lyfgenia,
destacando seu impacto no tratamento da
doença falciforme. Foi realizada uma revisão da
literatura relevante e de estudos clínicos
recentes sobre terapias gênicas aprovadas para
a doença falciforme, com foco em publicações
indexadas entre 2016 e 2024. Casgevy e
Lyfgenia representam avanços revolucionários
no tratamento da doença falciforme. A
Casgevy, baseada na CRISPR/Cas9,
demonstrou em estudos reduzir as crises vaso-
oclusivas em 93,5% em apenas um ano,
eliminando, na maioria dos casos, a necessidade
de transfusões por meio do aumento dos níveis
de hemoglobina fetal. O Lyfgenia, por outro
lado, usando vetores lentivirais, conseguiu uma
resolução completa das crises vaso-oclusivas
em 88% dos pacientes entre 6 e 18 meses,
melhorando os parâmetros hematológicos.
Ambas as terapias oferecem abordagens
curativas menos invasivas, embora exijam
monitoramento de longo prazo para riscos como
malignidades hematológicas. Esses tratamentos
estabelecem um novo padrão na terapia
genética para doenças monogênicas. Concluiu-
se que ambas as terapias se destacam por sua
eficácia e potencial curativo em pacientes com
doença falciforme; no entanto, seus custos e
riscos associados exigem mais pesquisas para
garantir acessibilidade e segurança globais.
Palavras-chave: Anemia falciforme, Terapia
gênica, Proteína 9 associada à CRISPR,
Vetores lentivirais, Hemoglobina fetal.
Introducción
La anemia de células falciformes (ACF) es un
trastorno genético hereditario caracterizado por
la presencia de hemoglobina S (HbS), resultado
de una mutación puntual en el gen de la β-
globina (HBB) en el cromosoma 11. Esta
alteración provoca la deformación de los
eritrocitos, que adquieren una forma falciforme
bajo condiciones de hipoxia, generando
obstrucción vascular, hemólisis crónica y un
espectro de complicaciones multisistémicas. La
ACF afecta aproximadamente a 300,000
nacimientos anuales en todo el mundo y se
asocia con alta morbimortalidad, especialmente
en regiones con sistemas de salud limitados.
(Tisdale, J., et al., 2020). La herencia
autosómica recesiva es el principal factor de
riesgo para desarrollar la enfermedad, y su
incidencia es mayor en poblaciones de
ascendencia africana, mediterránea, india y del
Medio Oriente (Kato, J., et al., 2018).
Los factores ambientales, como las infecciones
recurrentes y la desnutrición, exacerban las
manifestaciones clínicas en regiones
vulnerables. Los pacientes con ACF presentan
un amplio espectro clínico que incluye crisis
vaso-oclusivas dolorosas, daño orgánico
progresivo, anemia hemolítica severa,
infecciones recurrentes y mayor riesgo de
accidentes cerebrovasculares. Estas
complicaciones comprometen
significativamente la calidad de vida y la
esperanza de vida, que en muchos casos no
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supera los 40 años sin intervención adecuada
(Niihara, Y., et al., 2019).
Es más prevalente en el África subsahariana,
India, Arabia Saudí y los países mediterráneos;
afecta a entre 300.000 y 400.000 recién nacidos
al año y a unos 20 millones de personas en todo
el mundo. Aunque la prevalencia en Estados
Unidos es significativamente menor, se calcula
que aproximadamente 100.000 personas
padecen ECF en este país. La ACF provoca
complicaciones de por vida que conllevan una
morbilidad significativa y una menor esperanza
de vida (White, L. et al., 2023). En América
Latina, estudios destacan en Venezuela, en
recién nacidos mediante tamizaje neonatal
utilizando muestras de sangre del talón
analizaron 101,301 muestras provenientes de
diversos hospitales, identificándose
hemoglobinas estructuralmente anormales en
1.96 % de los casos, siendo la HbS la variante
más común. Por otro lado, en Ecuador, un
estudio más limitado realizado en dos
provincias evaluó a 114 individuos,
encontrando un 22 % con hemoglobinas
anormales, distribuyéndose en 14 % con HbAS
y 1 % con HbAC. Aunque no se identificaron
casos de homocigotos, los investigadores
recomendaron ampliar la pesquisa a nivel
nacional debido al reducido tamaño de la
muestra (Svarch, E., & Machín, A., 2020).
El diagnóstico de ACF se basa en la
electroforesis de hemoglobina y la prueba de
tamizaje neonatal, complementados por
métodos moleculares como la PCR, que
permiten identificar la mutación específica en el
gen HBB, facilitando un diagnóstico temprano
y la toma de decisiones terapéuticas. Sin
embargo, a pesar de las limitadas opciones de
tratamiento paliativo disponibles, como
transfusiones sanguíneas, profilaxis con
penicilina e hidroxicarbamida, la esperanza de
vida de los pacientes no ha mejorado
significativamente. (Goyal, S., et al., 2022).
El único tratamiento curativo actualmente es el
trasplante de células madre hematopoyéticas
(TCMH), que está restringido en gran medida a
pacientes con donantes compatibles. El uso de
donantes haploidénticos o no emparentados,
aunque expande las posibilidades, conlleva
riesgos elevados, como el desarrollo de la
enfermedad injerto contra huésped y
complicaciones relacionadas con la
incompatibilidad inmunológica, aumentando la
morbilidad y mortalidad asociadas
(Raghuraman, A., et al., 2024).
La terapia génica emerge como una solución
prometedora al abordar directamente el defecto
genético subyacente. Las técnicas actuales,
como la edición genética mediante CRISPR-
Cas9 y la transferencia de genes con vectores
lentivirales, han demostrado resultados
alentadores en ensayos clínicos, ofreciendo
potencialmente una cura definitiva para la ACF
(Salcedo, J., Bulovic, J., & Young, C. 2021).
Este estudio es esencial para explorar los
avances y desafíos en la implementación de
terapias génicas, especialmente en contextos de
recursos limitados como Ecuador, donde las
necesidades clínicas son altas y las opciones
terapéuticas son limitadas. La revisión se centra
en consolidar la evidencia más reciente para
informar estrategias futuras que mejoren los
resultados clínicos y la calidad de vida de los
pacientes.
Materiales y Métodos
El presente artículo de revisión de literatura se
desarrolló con el objetivo de analizar las
terapias génicas para el tratamiento de la anemia
de células falciformes, abordando sus
mecanismos de acción, eficacia, seguridad y su
impacto potencial en la calidad de vida de los
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pacientes. La búsqueda bibliográfica se realizó
en bases de datos científicas reconocidas,
incluyendo PubMed, Scopus y Web of Science,
utilizando palabras clave como "terapia
génica", "anemia de células falciformes",
"CRISPR-Cas9", "vectores lentivirales",
"calidad de vida" y "ensayos clínicos". Se
incluyeron artículos publicados desde el año
2019 al 2024, con excepciones específicas para
literatura previa fundamental que aportara
contexto histórico o bases conceptuales
relevantes obteniendo 1564 resultados. Los
criterios de inclusión abarcaron estudios
originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis
y guías clínicas en inglés o español, centrados
en terapias génicas para anemia de células
falciformes. Se excluyeron publicaciones sin
acceso al texto completo, resúmenes de
congresos y estudios en animales sin
correlación directa con aplicaciones clínicas. La
selección y análisis de los artículos se enfocaron
en resultados sobre eficacia, seguridad y calidad
de vida, garantizando la relevancia y actualidad
del contenido revisado, para lo cual se
incluyeron 25 artículos para la presente revisión
que cumplen con el objetivo planteado.
Desarrollo
Fisiopatología
La anemia de células falciformes (ACF) surge
de una mutación puntual en el gen de la β-
globina (A>T en el codón 6), que produce una
sustitución de ácido glutámico por valina en la
posición 6 de la cadena β, generando la
hemoglobina S (HbS). Esta mutación resulta en
la formación de polímeros de HbS bajo
condiciones de baja tensión de oxígeno,
alterando la forma y función de los eritrocitos.
Estas células son propensas a adherirse al
endotelio vascular, ocasionando oclusión
vascular, hipoxia tisular y crisis vaso-oclusivas
(VOC), caracterizadas por dolor severo y daño
inflamatorio local.
La hemólisis crónica de los eritrocitos
falciformes, cuya vida media está reducida a 10-
20 días, provoca anemia hemolítica, liberación
de hemoglobina libre y disminución de óxido
nítrico (NO), exacerbando la disfunción
endotelial y la vasoconstricción. Además, la
inflamación crónica activa neutrófilos,
monocitos y plaquetas, promoviendo la
adhesión celular y el estado procoagulante, lo
que incrementa el riesgo de trombosis y daño
orgánico. Este ciclo de hemólisis, inflamación y
daño vascular contribuye a complicaciones
crónicas como insuficiencia renal, hipertensión
pulmonar y accidentes cerebrovasculares.
Aunque la gravedad de la enfermedad varía
entre pacientes, los niveles elevados de
hemoglobina fetal (HbF) pueden mitigar la
polimerización de HbS y, por ende, la severidad
clínica. Los avances recientes han identificado
dianas terapéuticas que buscan inhibir la
polimerización de HbS, modular la inflamación
y aumentar la producción de HbF, ofreciendo
nuevas perspectivas en el manejo de la
enfermedad (Salinas, G., & Thein, L., 2020).
Avances revolucionarios
Casgevy (Tabla 1) y la terapia genética de
Lyfgenia (Tabla 2) representan avances
revolucionarios en el tratamiento de la anemia
de células falciformes.
Modificación génica con vectores lentivirales
Se han desarrollado dos enfoques principales:
➢ Adición génica, que introduce genes
terapéuticos mediante vectores.
➢ Edición génica, que modifica
permanentemente el genoma al eliminar
o reemplazar secuencias de ADN
defectuosas.
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Tabla 1. Casgevy y el avance del CRISPR/Cas9
Aspecto
Descripción
Mecanismo de
acción y
tecnología
utilizada
Tecnología CRISPR/Cas9: Casgevy utiliza la nucleasa Cas9 y una guía de ARN (sgRNA) para realizar cortes precisos en el ADN, dirigidos al potenciador
eritroide del gen BCL11A. Esto reduce la expresión de BCL11A en células eritroides, promoviendo un aumento en la producción de hemoglobina fetal (HbF),
que estabiliza los eritrocitos y mejora su capacidad de transporte de oxígeno (Hoban, D., et al., 2016).
Proceso Terapéutico:
1. Recolección de células madre: HSCs autólogas son extraídas del paciente.
2. Edición genética ex vivo: Se realiza la modificación del ADN en laboratorio utilizando CRISPR/Cas9.
3. Reinfusión: Las células modificadas se reintroducen en el paciente, promoviendo una producción sostenida de HbF.
Ventajas Tecnológicas: Alta especificidad y precisión (Jinek, M., et al., 2012), con un enfoque ex vivo que minimiza riesgos inmunológicos asociados
a modificaciones in vivo (Kim et al., 2014).
Eficacia y
Resultados
Clínicos
Eficacia curativa: En ensayos clínicos, Casgevy logró resultados significativos en pacientes mayores de 12 años con anemia de células falciformes y crisis
vaso-oclusivas recurrentes.
Resultados destacados:
➢ Reducción del 93.5% en las crisis vaso-oclusivas durante 12 meses de seguimiento (Frangoul, H., et al.,2021).
➢ Eliminación de la dependencia de transfusiones en la mayoría de los pacientes.
➢ Incremento sostenido de HbF a niveles que previenen la falciformación de eritrocitos.
Impacto en la calidad de vida: Mejora significativa al reducir eventos graves como infecciones y daño orgánico acumulativo (Philippidis, A., 2024).
Efectos
Secundarios
Efectos Observados:
➢ Neutropenia febril, disminución de plaquetas, náuseas, dolor abdominal y musculoesquelético.
Riesgos Potenciales:
➢ Mosaicismo genético: No todas las células pueden recibir la edición genética, lo que afecta la eficacia (Kosicki, M., et al., 2018).
➢ Efectos fuera del objetivo: Aunque poco comunes, podrían incluir mutaciones genéticas no deseadas (Haapaniemi, E., et al., 2018).
➢ Malignidades: Aunque no reportadas en los ensayos de Casgevy, otras terapias génicas han mostrado este riesgo (Ribeil, A., et al., 2017).
Manejo: Supervisión constante durante y después del tratamiento, uso de terapias de soporte como transfusiones temporales (Frangoul, H., et al., 2021).
Fuente Elaboración propia
Tabla 2. Terapia génica Lyfgenia
Aspecto
Descripción
Mecanismo de
Acción y
Tecnología
Utilizada
Tecnología Lentiviral: Lyfgenia emplea un vector lentiviral para introducir el gen βT87Q-globin en células madre hematopoyéticas del paciente (HSPCs). Este
gen permite la producción de hemoglobina HbAT87Q, una variante funcionalmente similar a la hemoglobina A (HbA), pero con propiedades anti-falciformes.
Objetivo Terapéutico: La HbAT87Q previene la polimerización de la hemoglobina S (HbS) bajo condiciones de desoxigenación, estabilizando los glóbulos
rojos y mejorando el transporte de oxígeno.
Proceso terapéutico:
➢ Recolección de HSPCs: Se extraen células madre del paciente.
➢ Modificación Genética: El vector lentiviral introduce el gen βT87Q-globin en las HSPCs ex vivo.
➢ Reinfusión: Las HSPCs genéticamente modificadas se reintroducen en el paciente, promoviendo la producción sostenida de HbAT87Q.
Ventajas Tecnológicas: Los vectores lentivirales permiten una integración estable del gen terapéutico, asegurando una producción prolongada de HbAT87Q
(Hoban, D., et al., 2016). Además, su diseño reduce el riesgo de mutaciones fuera del objetivo (Milone, C., & O’Doherty, U., 2018).
Eficacia y
Resultados
Clínicos
Eficacia Validada en Ensayos Clínicos: En un ensayo clínico de fase 1/2 (no aleatorizado, multicéntrico y de dosis única), se evaluó la eficacia de Lyfgenia en
pacientes de 12 a 50 años con anemia de células falciformes severa y antecedentes de crisis vaso-oclusivas (VOC) recurrentes.
Resultados Destacados:
➢ El 88% de los pacientes (28 de 32) alcanzaron una resolución completa de las VOC entre los 6 y 18 meses posteriores a la infusión.
➢ Niveles mejorados de hemoglobina y parámetros hematológicos, indicando una mejora sostenida.
Impacto Clínico: La reducción de VOC y la eliminación de la dependencia de transfusiones posicionan a Lyfgenia como una alternativa curativa y menos
invasiva frente al trasplante de médula ósea (Rahmat et al., 2024).
Efectos
Secundarios
Observados en Ensayos Clínicos:
➢ Comunes: úlceras bucales, niveles bajos de plaquetas y leucocitos, neutropenia febril, náuseas, vómitos, dolor abdominal y musculoesquelético.
➢ Malignidades hematológicas: Aunque raras, se reportaron en algunos casos, subrayando la necesidad de monitoreo continuo (Leonard, A., & Tisdale,
J., 2024).
➢ Riesgos Teóricos:
➢ Inserciones aleatorias del vector lentiviral: Existe un riesgo potencial de inserción en regiones genómicas críticas, lo que podría predisponer a
malignidades (Ribeil, A., et al., 2017).
➢ Inflamación crónica: La manipulación ex vivo de las HSPCs puede inducir respuestas inflamatorias prolongadas en algunos pacientes (Milone, C., &
O’Doherty, U., 2018).
Manejo: Los pacientes deben ser monitoreados a largo plazo para evaluar efectos adversos tardíos y prevenir posibles complicaciones (Rahmat et al., 2024)
Relevancia y
Futuro
Lyfgenia representa una alternativa innovadora y menos invasiva frente a los trasplantes de médula ósea. Su capacidad para abordar las causas subyacentes de
la anemia de células falciformes mediante una producción sostenida de HbAT87Q la posiciona como un avance significativo en terapias génicas. Sin embargo,
se requiere investigación adicional para mejorar la accesibilidad global y abordar las preocupaciones de seguridad a largo plazo. Lyfgenia, junto con terapias
como Casgevy, señala el comienzo de una nueva era en el tratamiento de enfermedades monogénicas (Rahmat et al., 2024).
Fuente Elaboración propia
Ambos enfoques tienen como objetivo principal
reducir los efectos de la mutación βS al
restaurar la producción de hemoglobina normal
(Hb) o hemoglobina con propiedades anti-
falciformes. Estas modificaciones se dirigen a
las células madre hematopoyéticas (HSCs), con
el propósito de generar una producción
sostenida de glóbulos rojos no falciformes a lo
largo de la vida del paciente (Abraham, A., &
Tisdale, F., 2021).
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Tabla 3. Enfoques de terapia génica en desarrollo clínico para la drepanocitosis
Título
Identificador de
ClinicalTrials.gov
Estrategia
Molecular
Institución
Patrocinadora
Notas Importantes
Transferencia génica para
pacientes con enfermedad de
células falciformes
NCT02186418
Adición de globina
beta lentiviral
Cincinnati Children's
Hospital Medical Center
Uso de vectores lentivirales para
aumentar la producción de
hemoglobina fetal.
Terapia génica para enfermedad
de células falciformes
NCT03282656
shRNA anti-
BCL11A lentiviral
Boston Children's
Hospital
Inhibe BCL11A para reactivar la
producción de hemoglobina fetal.
Terapia génica con células madre
para enfermedad de células
falciformes
NCT02247843
Adición de globina
gamma lentiviral
University of California,
Los Angeles (UCLA)
Promueve la expresión de globina
gamma para mejorar la
oxigenación celular.
Estudio para evaluar la seguridad
y eficacia del producto
LentiGlobin BB305
NCT02140554
Adición de globina
beta lentiviral
Bluebird Bio
Vinculado a estudios abiertos en
beta-talasemia: NCT03207009,
NCT02906202.
Terapia génica editada con
BIV003 para tratar la anemia de
células falciformes
NCT02186418
Edición génica de
potenciador
BCL11A
Bioverativ/Sangamo
Asociada con estudios de beta-
talasemia: NCT03432364.
Tratamiento editado con
CRISPR/Cas9 para la
enfermedad de células
falciformes y beta-talasemia
NCT03432364
Edición génica con
CRISPR/Cas9 en
BCL11A
CRISPR
Therapeutics/Vertex
Estrategia prometedora para in
vivo, con potencial para reducir
costos y ampliar accesibilidad.
Terapia génica in vivo con
CRISPR para la edición de
células madre hematopoyéticas
N/A
Edición prime en
HSPCs
Vertex Pharmaceuticals
Posibilidad de simplificar el
proceso eliminando la necesidad
de acondicionamiento ex vivo.
Fuente: Orkin, H., & Bauer, E. (2019), White, L., Hart, K., & Kohn, B. (2023). Abreviaciones:
CRISPR: Repeticiones palindrómicas cortas regularmente interespaciadas. FDA: Administración de
Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. IND: Nuevo fármaco en investigación.
Perspectivas futuras
➢ Desarrollo de terapias génicas en SCD
(anemia de células falciformes): Las
iteraciones futuras de terapias génicas
buscan superar las barreras de las estrategias
ex vivo actuales, con enfoque en la
recolección segura de células madre
hematopoyéticas (HSCs), una expresión
prolongada con injertos adecuados y técnicas
de manufactura más seguras, eficientes y
rentables.
➢ Movilización segura de HSCs: El uso de
plerixafor ha demostrado ser seguro y
eficiente para movilizar cantidades
suficientes de HSCs en la mayoría de los
pacientes. Sin embargo, es necesario
desarrollar opciones adicionales para
quienes no responden suficientemente al
plerixafor, especialmente porque se
requieren múltiples ciclos de movilización
para alcanzar cantidades adecuadas para las
terapias génicas.
➢ Reducción de toxicidad en el
acondicionamiento pretrasplante: La
toxicidad asociada con los regímenes de
acondicionamiento, como busulfán, genera
preocupaciones sobre infertilidad y
malignidades secundarias. Se están
desarrollando estrategias basadas en
anticuerpos y edición genética dirigida,
como la edición en CD117 y loci de HbF,
que podrían permitir un acondicionamiento
menos tóxico y preservar la fertilidad.
➢ Innovaciones en edición genética: Se han
reportado ediciones multipunto en células
madre hematopoyéticas (HSCs) que
incluyen modificaciones en el promotor de
gamma-globina y mutaciones en CD117.
Estos avances han demostrado resultados
prometedores en términos de reducción de
toxicidad y mejora en la supervivencia de
HSCs editadas, representando alternativas
viables a los regímenes actuales.
➢ Terapias génicas in vivo: La búsqueda de
terapias in vivo se debe a los altos costos y
las limitaciones de acceso a terapias ex vivo.
Las terapias in vivo tienen el potencial de ser
más accesibles y portátiles, reduciendo la
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necesidad de infraestructura compleja y
movilización de células madre. Esto incluye
el desarrollo de nanopartículas lipídicas
dirigidas a CD117 y la edición prime para
HSCs.
➢ Costos y acceso equitativo: Aunque las
terapias génicas son costosas, podrían ser
más rentables que un tratamiento continuo
con terapias modificadoras de la enfermedad
o trasplantes alogénicos. Las terapias in vivo,
al eliminar la necesidad de movilización y
manufactura complejas, podrían reducir
significativamente los costos.
➢ Progresos en modelos preclínicos: La
edición genética in vivo mediante
CRISPR/Cas9 ha demostrado ser posible
para tratar enfermedades humanas, y
estudios en modelos animales han mostrado
que la edición prime de HSCs puede rescatar
la enfermedad de células falciformes,
ofreciendo una estrategia simplificada y más
accesible (Leonard, A., & Tisdale, J., 2023).
Análisis de los resultados
La terapia génica LentiGlobin representa un
avance significativo en el tratamiento de la
anemia de células falciformes (ACF), una
enfermedad monogénica que afecta gravemente
la calidad de vida de los pacientes. Esta
estrategia se basa en la transferencia del gen β-
globina modificado (βA-T87Q) a células madre
hematopoyéticas (HSCs) mediante el vector
lentiviral BB305, con el objetivo de reducir las
complicaciones relacionadas con la ACF.
Ambos estudios analizan diferentes cohortes del
ensayo clínico HGB-206, centrándose en la
seguridad, eficacia y evolución del proceso
terapéutico.
En el estudio de Kanter, J., et al. (2019), se
evaluó la terapia LentiGlobin en pacientes
adultos con ACF severa. Los participantes
recibieron plerixafor a una dosis de 240 µg/kg
previo a la recolección de HSCs mediante
aféresis, seguido de acondicionamiento
mieloablativo con busulfán. Los resultados
mostraron niveles clínicamente significativos
de HbAT87Q, con una mediana de 5.3 g/dL, y
una reducción del 100% en crisis vaso-
oclusivas (VOC) y síndrome torácico agudo
(ACS) en pacientes con al menos seis meses de
seguimiento. Además, no se reportaron eventos
adversos graves relacionados con el producto.
En el estudio de Mapara, Y., et al., (2019), se
documentó la evolución del proceso terapéutico
y la seguridad del protocolo LentiGlobin en tres
grupos de pacientes (A, B y C). En el Grupo C,
que utilizó plerixafor para movilización y
aféresis, se alcanzaron niveles más altos de
HbAT87Q en comparación con los Grupos A y
B. Los niveles de HbAT87Q en el Grupo C
oscilaron entre 4.1 y 8.8 g/dL, superando los
niveles de HbS en algunos casos. Aunque se
observaron efectos adversos relacionados con el
acondicionamiento mieloablativo, como
estomatitis y neutropenia febril, el perfil de
seguridad fue consistente con la terapia y la
condición subyacente.
En el estudio de Kanter, J., et al., (2022), se
investigó la terapia génica lovo-cel (bb1111),
que utiliza el vector lentiviral BB305 para
transducir HSCs autólogas y promover la
producción de HbAT87Q, una hemoglobina
anti-falciforme. En este estudio, las
modificaciones en los protocolos de recolección
y manufactura implementadas en el Grupo B
incrementaron los niveles de HbAT87Q hasta
6.40 g/dL, mejorando significativamente la
eficacia clínica en comparación con el Grupo A,
donde los niveles de HbAT87Q eran
insuficientes (<0.46 g/dL). Aunque se
reportaron dos casos de leucemia mieloide
aguda en el Grupo A, estos no se atribuyeron
directamente al vector. Este trabajo evidencia la
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viabilidad y eficacia de lovo-cel como una
opción terapéutica prometedora, aunque se
requiere mayor seguimiento para evaluar
completamente su seguridad a largo plazo.
En contraste, el estudio de Esrick, B., et al.
(2019) evaluó una estrategia terapéutica basada
en el silenciamiento post-transcripcional de
BCL11A mediante el vector lentiviral BCH-
BB694. Este enfoque busca inducir la expresión
de hemoglobina fetal (HbF), la cual inhibe la
polimerización de HbS. En una cohorte adulta
de tres pacientes, el tratamiento produjo niveles
sostenidos de HbF (>10 pg/F célula) y células F
que representaron hasta el 70% de los eritrocitos
en circulación. Esto se tradujo en una reducción
significativa de la hemólisis y las
complicaciones asociadas a la ACF, con un
perfil de seguridad aceptable. Los niveles de
HbF por célula (>4 pg/F célula) fueron
suficientes para prevenir la formación de
polímeros de HbS bajo condiciones
fisiológicas.
Ambos estudios destacan los avances en las
terapias génicas para la ACF, pero abordan
diferentes mecanismos de acción. Mientras que
lovo-cel se centra en la producción de
HbAT87Q para sustituir a la HbS, el enfoque
dirigido a BCL11A promueve la expresión de
HbF para prevenir la formación de polímeros de
HbS. Los resultados de ambos sugieren eficacia
clínica y perfiles de seguridad prometedores.
Sin embargo, la terapia basada en BCL11A
podría ofrecer ventajas adicionales al mitigar
las complicaciones relacionadas con la
hemólisis y las polimerizaciones, mientras que
lovo-cel presenta mayor potencial en la
corrección directa de la mutación genética.
Ambos enfoques requieren mayor seguimiento
y estudios ampliados para confirmar su
efectividad y seguridad en poblaciones más
amplias.
Conclusión
En conclusión, las terapias génicas Casgevy y
Lyfgenia representan avances trascendentales
en el tratamiento de la anemia de células
falciformes (ACF), abordando directamente las
bases genéticas de esta enfermedad debilitante
mediante tecnologías innovadoras. Casgevy
utiliza la tecnología de edición genética
CRISPR/Cas9 para modificar el gen BCL11A,
logrando un aumento sostenido en la
producción de hemoglobina fetal (HbF),
mientras que Lyfgenia emplea vectores
lentivirales para introducir el gen βT87Q-
globin, promoviendo la producción de
hemoglobina anti-falciforme (HbAT87Q).
Ambas terapias han demostrado una eficacia
clínica notable, con Casgevy reduciendo en un
93.5% las crisis vaso-oclusivas (VOC) durante
12 meses de seguimiento y Lyfgenia
alcanzando una resolución del 88% de las VOC
entre los 6 y 18 meses posteriores al
tratamiento, además de una eliminación
significativa de la dependencia de
transfusiones. A pesar de su perfil de seguridad
generalmente favorable, con efectos
secundarios manejables como neutropenia
febril, náuseas y dolores musculoesqueléticos,
Lyfgenia reportó casos aislados de
malignidades hematológicas, subrayando la
importancia de un monitoreo continuo.
Estas terapias no solo representan un avance en
la medicina de precisión al ofrecer soluciones
curativas menos invasivas que los trasplantes de
médula ósea, sino que también mejoran
sustancialmente la calidad de vida de los
pacientes. Sin embargo, desafíos como la
evaluación de su seguridad a largo plazo, la
optimización de costos y la accesibilidad global
siguen siendo prioritarios para garantizar que
estos tratamientos revolucionarios beneficien a
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un mayor número de pacientes en todo el
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